Artykuły

Ferrytyna jest wysoka. Czy to oznacza, że żelaza jest dużo i organizm ma go pod dostatkiem?

Niekoniecznie.

Można mieć prawidłową lub podwyższoną ferrytynę, a jednocześnie ograniczoną dostępność żelaza dla tkanek i erytropoezy. Kluczem do zrozumienia tego pozornego paradoksu jest hepcydyna — jeden z najważniejszych regulatorów gospodarki żelazowej. To właśnie ona może zdecydować, czy żelazo zostanie uwolnione do krwi i wykorzystane, czy pozostanie „zamknięte” w komórkach. A to oznacza, że w ocenie gospodarki żelazowej nie wystarczy odpowiedzieć na pytanie: ile żelaza mamy?

Trzeba również zapytać: gdzie ono się znajduje, jak jest transportowane i czy organizm może z niego skorzystać?

Ferrytyna to nie tylko „magazyn żelaza”

Ferrytyna jest białkiem odpowiedzialnym za magazynowanie żelaza i w warunkach bez stanu zapalnego jej stężenie dobrze odzwierciedla zapasy Fe. Problem polega na tym, że ferrytyna jest jednocześnie białkiem ostrej fazy. Jej stężenie może wzrastać w odpowiedzi na infekcję lub proces zapalny, a także m.in. w chorobach wątroby, zaburzeniach metabolicznych czy niektórych chorobach nowotworowych. WHO jednoznacznie podkreśla, że przy interpretacji ferrytyny należy uwzględniać obecność stanu zapalnego, a podwyższonej ferrytyny nie należy samodzielnie traktować jako dowodu przeciążenia żelazem.

Dlatego wynik: ferrytyna ↑nie zawsze oznacza: dużo żelaza dostępnego dla organizmu. I właśnie tutaj zaczyna się rola hepcydyny.

Hepcydyna — strażnik gospodarki żelazowej

Hepcydyna jest hormonem peptydowym syntetyzowanym przede wszystkim w wątrobie. Jej głównym zadaniem jest kontrolowanie ilości żelaza przedostającego się do osocza. Żeby zrozumieć jej działanie, trzeba poznać jeszcze jednego bohatera tej historii: ferroportynę.

Ferroportyna jest jedynym znanym eksporterem żelaza z komórki do krążenia. Znajduje się m.in. na błonach:

• enterocytów jelita cienkiego, przez które żelazo z pożywienia trafia do organizmu,
• makrofagów odzyskujących żelazo ze zużytych erytrocytów,
• hepatocytów uczestniczących w magazynowaniu i gospodarce Fe.

Hepcydyna wiąże się z ferroportyną i prowadzi do zahamowania eksportu żelaza oraz internalizacji i degradacji transportera. Jeżeli hepcydyny jest dużo, mniej ferroportyny pozostaje dostępne na powierzchni komórek. A wtedy zmienia się cały przepływ żelaza.

IL-6 → hepcydyna → ferroportyna

Jednym z najsilniejszych bodźców zwiększających produkcję hepcydyny jest stan zapalny. Szczególną rolę odgrywa interleukina 6 — IL-6. W uproszczeniu mechanizm wygląda następująco:

stan zapalny

↓

IL-6 ↑

↓

hepcydyna ↑

↓

aktywność ferroportyny ↓

↓

uwalnianie żelaza z enterocytów i makrofagów ↓

↓

Fe dostępne w krążeniu ↓

↓

TSAT ↓

↓

dostępność żelaza dla erytropoezy ↓

IL-6 stymuluje syntezę hepcydyny w hepatocytach m.in. poprzez szlak STAT3. Zwiększona hepcydyna ogranicza następnie uwalnianie żelaza do krążenia, prowadząc do jego sekwestracji w komórkach i zmniejszenia ilości Fe dostępnego dla prekursorów erytrocytów. Żelazo nie musi więc z organizmu zniknąć. Może zmienić się jego dostępność.

Żelazo jest — ale szpik nie może z niego odpowiednio skorzystać

To bardzo ważne rozróżnienie. W klasycznym bezwzględnym niedoborze żelaza rzeczywiście wyczerpują się jego zapasy. W warunkach zapalnych możemy natomiast obserwować inną sytuację: żelazo pozostaje zgromadzone w komórkach, zwłaszcza układu makrofagowego, ale jego uwalnianie do krążenia jest ograniczone. W literaturze używa się w tym kontekście pojęcia iron-restricted erythropoiesis — erytropoezy ograniczonej dostępnością żelaza.

Szpik potrzebuje Fe do produkcji hemoglobiny. Żelazo w organizmie może być obecne, ale jeśli mniej Fe trafia na transferynę, jego dostępność dla erytroblastów spada. Dlatego można jednocześnie obserwować:

• ferrytynę prawidłową lub podwyższoną,
• niskie żelazo w surowicy,
• obniżone wysycenie transferyny
• i ograniczoną dostępność Fe dla erytropoezy.

To zupełnie inna sytuacja metaboliczna niż proste wyczerpanie zapasów żelaza.

Dlaczego organizm właściwie to robi? Mechanizm nie powstał przypadkowo. Żelazo jest niezbędne człowiekowi, ale potrzebują go również liczne drobnoustroje. W przebiegu infekcji zwiększenie hepcydyny i ograniczenie ilości Fe dostępnego w przestrzeni pozakomórkowej stanowi element odpowiedzi obronnej gospodarza. Organizm próbuje ograniczyć mikroorganizmom dostęp do cennego pierwiastka. W ostrej infekcji mechanizm ten może być fizjologicznie korzystny. Problem pojawia się wtedy, gdy stan zapalny utrzymuje się przewlekle. To, co miało być czasowym mechanizmem obronnym, zaczyna wpływać na dostępność żelaza potrzebnego do prawidłowej erytropoezy.

Dlaczego sama ferrytyna może wprowadzać w błąd? Wyobraźmy sobie dwie osoby.

Osoba A 

Ferrytyna niska.

TSAT niskie.

CRP prawidłowe.

Taki układ może wskazywać na rzeczywiste wyczerpanie zapasów żelaza.

Osoba B

Ferrytyna prawidłowa lub podwyższona.

TSAT niskie.

CRP podwyższone.

Tutaj należy brać pod uwagę m.in. wpływ procesu zapalnego i ograniczoną dostępność żelaza.

W obu przypadkach szpik może otrzymywać za mało Fe. Przyczyna jest jednak inna. Dlatego nie wystarczy stwierdzić: „żelazo jest niskie”. Trzeba ustalić dlaczego.

Jakie badania pomagają rozwiązać tę zagadkę? Interpretacja gospodarki żelazowej powinna uwzględniać kilka parametrów jednocześnie.

1. Ferrytyna - Informuje przede wszystkim o zapasach żelaza, ale jej wartość może wzrastać w stanie zapalnym.
2. CRP- Pomaga ocenić, czy wynik ferrytyny może być modyfikowany przez aktywną odpowiedź zapalną. WHO zaleca uwzględnianie markerów zapalenia przy interpretacji ferrytyny w sytuacjach, w których infekcja lub stan zapalny mogą wpływać na jej stężenie.
3. Transferyna i TSAT - TSAT, czyli wysycenie transferyny żelazem, dostarcza informacji o tym, jaka część zdolności transportowej transferyny jest aktualnie wykorzystana przez Fe. To ważna informacja dotycząca dostępności transportowanego żelaza, której sama ferrytyna nie pokazuje.
4. Morfologia krwi- Hemoglobina, hematokryt, MCV, MCH, RDW oraz liczba erytrocytów pomagają ocenić konsekwencje zaburzeń gospodarki żelazowej dla układu czerwonokrwinkowego. W zależności od sytuacji klinicznej lekarz może rozszerzyć diagnostykę również o sTfR — rozpuszczalny receptor transferynowy, retikulocyty, parametry hemoglobinizacji retikulocytów lub inne badania.

Nie istnieje więc jeden „wynik żelaza”, który odpowiada na wszystkie pytania.

Wysoka ferrytyna — co trzeba różnicować? Podwyższona ferrytyna nie jest rozpoznaniem. Jest sygnałem wymagającym interpretacji. Jej wzrost może towarzyszyć m.in.:

• stanom zapalnym i infekcjom,
• chorobom wątroby,
• zaburzeniom metabolicznym,
• przewlekłej chorobie nerek,
• niektórym chorobom hematologicznym i nowotworowym,
• a także rzeczywistemu przeciążeniu żelazem.

WHO wymienia m.in. przeciążenie Fe, choroby wątroby, otyłość, stan zapalny i choroby nowotworowe jako możliwe przyczyny zwiększonej ferrytyny.

Dlatego wysoka ferrytyna nie oznacza automatycznie hemochromatozy. Ale też nie oznacza automatycznie stanu zapalnego. Potrzebna jest diagnostyka różnicowa.

Czy przy niskim Fe trzeba od razu suplementować żelazo? Nie. I to jeden z najważniejszych praktycznych wniosków.

Niskie stężenie Fe w surowicy nie odpowiada jeszcze na pytanie, czy organizm ma wyczerpane zapasy żelaza. Jeżeli przyczyną jest rzeczywisty niedobór, uzupełnienie Fe może być elementem właściwego postępowania. Jeżeli jednak problem jest związany z aktywnym procesem zapalnym i wysoką aktywnością hepcydyny, mechanizm jest bardziej złożony. Dlatego suplementowanie żelaza „na niski wynik” bez poznania przyczyny może być niewłaściwym uproszczeniem. Najpierw mechanizm. Potem decyzja.

Żelazo w diecie — ważna jest nie tylko ilość

Na gospodarkę żelazową wpływa również sposób żywienia. Żelazo hemowe obecne w produktach pochodzenia zwierzęcego charakteryzuje się inną biodostępnością niż żelazo niehemowe obecne m.in. w produktach roślinnych. Na wykorzystanie żelaza niehemowego wpływa także skład posiłku. Witamina C może zwiększać jego wchłanianie, natomiast niektóre związki obecne w żywności — m.in. fityniany i polifenole — mogą je ograniczać. Nie oznacza to jednak, że odpowiedzią na każdy problem z gospodarką Fe jest zwiększenie podaży żelaza. Jeżeli hepcydyna ogranicza eksport Fe przez ferroportynę, nawet prawidłowa podaż żelaza nie usuwa przyczyny zaburzenia jego dystrybucji. Dlatego dietę również trzeba dopasować do mechanizmu, a nie wyłącznie do pojedynczego wyniku.

A gdzie w tym wszystkim jest Analiza Pierwiastkowa Włosów? Właśnie tutaj dochodzimy do bardzo interesującej części gospodarki żelazowej. Krew i włosy nie są dwoma sposobami oznaczania dokładnie tego samego zjawiska biologicznego. Krew jest środowiskiem podlegającym ścisłej regulacji homeostatycznej. Włos natomiast powstaje w aktywnym metabolicznie mieszku włosowym. W trakcie wzrostu i keratynizacji pierwiastki zostają wbudowane w jego strukturę, a po zakończeniu tego procesu ich zawartość zostaje w niej utrwalona. Dlatego zawartość Fe we włosach nie musi odpowiadać aktualnemu stężeniu Fe w surowicy. I nie powinna. To dwa różne materiały biologiczne, powstające w innym czasie i podlegające innym mechanizmom regulacji.

Żelazo we włosach nie jest parametrem bez znaczenia. W APW żelazo nie powinno być oceniane jako samotna liczba. Znacznie więcej informacji daje pytanie:

z jakimi pierwiastkami Fe pozostaje w równowadze i czy profil mineralny sprzyja jego prawidłowemu transportowi oraz wykorzystaniu?

Szczególnie ważna jest tutaj miedź.

Żelazo i miedź są metabolicznie znacznie silniej powiązane, niż mogłoby wynikać z klasycznej interpretacji wyników laboratoryjnych. Miedź nie jest jedynie „kolejnym mikroelementem obok żelaza”. Jest składnikiem enzymów niezbędnych do prawidłowego przemieszczania Fe pomiędzy komórką, krwią i tkankami.

Miedź pomaga żelazu wydostać się z komórki.
Żelazo niehemowe dostaje się do enterocytu przede wszystkim w postaci Fe²⁺. Następnie może zostać zatrzymane w ferrytynie albo wyeksportowane przez ferroportynę.

I tutaj pojawia się miedź.

Po przejściu Fe²⁺ przez ferroportynę musi ono zostać utlenione do Fe³⁺, ponieważ właśnie tę formę może skutecznie związać transferyna i transportować ją we krwi.
W jelicie robi to przede wszystkim hephaestyna — wielomiedziowa ferroksydaza. W osoczu, wątrobie i w procesie odzyskiwania żelaza z makrofagów podobną funkcję pełni ceruloplazmina, również enzym zależny od miedzi.

Schemat jest więc bardziej rozbudowany niż samo:
Fe → ferroportyna → krew.

W rzeczywistości wygląda to raczej tak:
Fe²⁺ → ferroportyna → hephaestyna/ceruloplazmina + Cu → Fe³⁺ → transferyna → tkanki.

I dlatego można dostarczać żelazo, mieć je nawet zgromadzone w komórkach, a jednocześnie mieć problem z jego prawidłową mobilizacją i wykorzystaniem.
Za mało miedzi? Żelazo może zostać „uwięzione”. To jeden z najciekawszych punktów styku między gospodarką Fe i Cu. Przy niedoborze miedzi zmniejsza się aktywność ceruloplazminy i hephaestyny. W konsekwencji może pogarszać się zarówno uwalnianie żelaza z enterocytów, jak i jego mobilizacja z magazynów i makrofagów.
W eksperymentalnych i klinicznych obserwacjach niedobór Cu może prowadzić do niedokrwistości, która nie odpowiada prawidłowo na samo podawanie żelaza.

To bardzo ważne, ponieważ pokazuje, że: niska dostępność Fe nie zawsze oznacza wyłącznie niedostateczną podaż Fe. Czasami problemem jest to, że organizm nie potrafi prawidłowo żelaza wyprowadzić, utlenić i przekazać transferynie. Wysoka ferrytyna i mało dostępnego żelaza? Miedź też może być częścią układanki

Najbardziej spektakularnym przykładem znaczenia ceruloplazminy jest aceruloplazminemia. W tym zaburzeniu utrata aktywności ferroksydazowej ceruloplazminy prowadzi do problemu z mobilizacją Fe z komórek. W obrazie laboratoryjnym można obserwować paradoksalne połączenie:
ferrytyna ↑żelazo w surowicy ↓TSAT ↓mikrocytoza lub niedokrwistośćoraz jednocześnie gromadzenie Fe w tkankach.
Czyli żelaza niekoniecznie jest za mało.Jest źle dystrybuowane.

Podobne zjawisko opisano także w nabytym niedoborze miedzi. U części pacjentów z hipoceruloplazminemią stwierdzano nawet gromadzenie żelaza w wątrobie. To bardzo dobrze uzupełnia omawianą wcześniej oś hepcydyna–ferroportyna. Ferroportyna może bowiem zostać ograniczona na kilka sposobów. Hepcydyna może ją zablokować i doprowadzić do jej internalizacji, natomiast do sprawnego dalszego transportu wyeksportowanego Fe potrzebna jest aktywność miedziowych ferroksydaz. Dlatego gospodarka Fe nie kończy się na ferrytynie i hepcydynie.

Fe/Cu — dlaczego proporcja żelaza do miedzi jest interesująca?

Z punktu widzenia fizjologii relacja Fe/Cu ma większy sens niż interpretowanie żelaza całkowicie w oderwaniu od miedzi. Nie chodzi o prostą zasadę:

wysoki Fe/Cu = konkretna choroba

niski Fe/Cu = inna choroba.

Tak interpretować tego nie można.

Chodzi o ocenę równowagi dwóch pierwiastków, których metabolizm jest bezpośrednio sprzężony. Jeżeli Fe jest wysokie w stosunku do Cu, warto zadać pytanie, czy ilość i dostępność miedzi są wystarczające w odniesieniu do gospodarki żelazowej. Jeżeli proporcja zmienia się w drugą stronę, również wymaga to interpretacji w kontekście całego profilu.

Badania włosów pokazują, że proporcja Fe/Cu rzeczywiście nie jest parametrem stałym. W badaniu obejmującym 392 dorosłe kobiety stosunek Fe/Cu we włosach różnił się w zależności od BMI; najwyższą wartość obserwowano w grupie kobiet z BMI <18. Nie oznacza to oczywiście, że Fe/Cu jest markerem BMI — pokazuje natomiast, że proporcja może zmieniać się wraz ze stanem metabolicznym organizmu.

Jeszcze ciekawsza jest obserwacja dotycząca ekspozycji na ołów. W dużym badaniu materiału keratynowego wzrostowi Pb we włosach towarzyszył spadek Fe oraz zmiany proporcji między pierwiastkami, w tym właśnie Fe/Cu i Fe/Zn. I tu widać sens analizy całego profilu, a nie samego Fe. Bo na gospodarkę żelazową może wpływać nie tylko ilość żelaza, lecz także miedź, cynk, pierwiastki toksyczne oraz ich wzajemne relacje.

Żelazo we włosach reaguje również na stan metaboliczny.

Mamy też konkretne dane dotyczące samego Fe. W badaniu pacjentów z niedokrwistością z niedoboru żelaza, pacjentów z niedokrwistością i potransfuzyjnym przeciążeniem Fe oraz osób zdrowych stężenie żelaza we włosach istotnie różniło się pomiędzy wszystkimi trzema grupami. Co więcej, Fe we włosach wykazywało dodatnie korelacje z: ferrytyną,Fe w surowicy,TSAT,MCVi MCH oraz ujemną korelację z TIBC. To nie jedyna taka obserwacja.

U pacjentów z przewlekłymi chorobami zapalnymi jelit przed rozpoczęciem leczenia stężenie Fe we włosach było istotnie niższe niż u osób zdrowych. Po rozpoczęciu suplementacji zmiany zawartości żelaza we włosach przebiegały wraz ze zmianami klasycznych markerów gospodarki Fe, a po trzech tygodniach Fe we włosach korelowało z liczbą retikulocytów (r=0,68; p<0,05)

Ale są też badania pokazujące coś jeszcze ciekawszego.

U osób z cukrzycą typu 2 średnie stężenie Fe we włosach wynosiło około 22,47 µg/g, podczas gdy w grupie kontrolnej około 11,18 µg/g — czyli było około dwukrotnie wyższe, mimo że stężenie Fe w surowicy nie było istotnie wyższe. Co więcej, w grupie chorych na cukrzycę Fe w surowicy i Fe we włosach wykazywały silną ujemną korelację (r=-0,809; p=0,014). To jest dokładnie ten rodzaj danych, który przemawia przeciwko sprowadzaniu APW do prostego pytania: „czy Fe we włosach jest wysokie czy niskie?” Interesujące jest przede wszystkim: w jakim kontekście metabolicznym taki wynik występuje

Do żelaza trzeba dołożyć jeszcze cynk

Jest jeszcze jedna relacja, o której łatwo zapomnieć. Nadmiar cynku może wywołać niedobór miedzi.

Wysokie dawki Zn zwiększają w enterocytach syntezę metalotioneiny. Białko to bardzo silnie wiąże miedź, przez co Cu może pozostać uwięziona w enterocycie i zostać utracona wraz ze złuszczającą się komórką.

Skutek?
Zn ↑ → dostępność Cu ↓ → aktywność ceruloplazminy/hephaestyny ↓ → zaburzenia gospodarki Fe.Opisano przypadki niedokrwistości i neutropenii wywołanej przewlekłą suplementacją cynku, które ustępowały dopiero po odstawieniu Zn i uzupełnieniu Cu. W opublikowanym w 2024 r. przypadku pacjentki dializowanej uzupełnienie miedzi poprawiło nie tylko morfologię, ale również parametry gospodarki żelazowej, w tym TSAT i ferrytynę.
I właśnie dlatego w APW nie powinno się patrzeć osobno na: Fe, Cu i Zn.Interesujące są również relacje Fe/Cu oraz Zn/Cu i to, jak wpisują się one w pozostałe parametry mineralne. Jak zatem czytać żelazo w APW?Nie zaczynałabym od pytania:
„czy żelazo jest wysokie czy niskie?”
Tylko od kilku kolejnych:

1. Jak wygląda Fe względem Cu?Czy proporcja Fe/Cu wskazuje na wyraźną przewagę któregoś z tych pierwiastków?
2. Jak wygląda Cu względem Zn? Czy nadmierna przewaga Zn może mieć znaczenie dla dostępności miedzi?
3. Co dzieje się z pozostałymi pierwiastkami? Czy w profilu widać inne zaburzenia mogące modyfikować metabolizm Fe?
4. Czy występuje ekspozycja na metale toksyczne? Badania pokazują, że np. Pb może wpływać na Fe oraz zmieniać jego relacje z innymi pierwiastkami.

Dopiero wtedy warto zestawić obraz APW z odpowiednimi badaniami: morfologią, ferrytyną, Fe, transferyną/TIBC, TSAT i CRP, a w uzasadnionych sytuacjach również z miedzią w surowicy, ceruloplazminą i cynkiem.I wtedy zaczyna się znacznie ciekawsza interpretacja.
Przykładowo:
ferrytyna ↑ + CRP ↑ + TSAT ↓

kieruje uwagę przede wszystkim na mechanizm zapalny i hepcydynę.

Natomiast:
ferrytyna ↑ + TSAT ↓ + nieprawidłowa gospodarka Cu

powinna skłonić do uwzględnienia również zaburzeń mobilizacji żelaza zależnych od ceruloplazminy.

A:
Fe ↓ + ferrytyna ↓ + TSAT ↓to zupełnie inny obraz — znacznie bardziej zgodny z wyczerpaniem zapasów Fe.

APW może wówczas dołożyć informację o tym, jak żelazo funkcjonuje w szerszym układzie pierwiastków, zamiast sprowadzać interpretację do jednej wartości. I właśnie dlatego ferrytyna jest tylko częścią historii.

W metabolizmie żelaza musi zadziałać cały łańcuch:

wchłanianie Fe→ enterocyt→ ferroportyna→ hephaestyna + Cu→ transferyna→ tkanki
oraz:
recykling erytrocytów→ makrofag→ ferroportyna→ ceruloplazmina + Cu→ transferyna.
Nad tym wszystkim znajduje się jeszcze hepcydyna, która może zdecydować, ile ferroportyny pozostanie aktywne.

Dlatego czasami problemem jest brak żelaza

Czasami — zablokowanie jego uwalniania przez hepcydynę.

Czasami — upośledzona mobilizacja związana z gospodarką miedzi.

A czasami nakłada się kilka tych mechanizmów jednocześnie.

I właśnie dlatego w Analizie Pierwiastkowej Włosów żelazo ma największą wartość wtedy, kiedy oceniamy je razem z miedzią, cynkiem, pierwiastkami toksycznymi oraz całym profilem mineralnym, a następnie — jeśli obraz tego wymaga — odnosimy go do właściwych badań laboratoryjnych. Nie chodzi tylko o to, ile Fe znajduje się w organizmie. Chodzi o to, czy cały układ metaboliczny pozwala je wchłonąć, uwolnić z magazynów, przetransportować i wykorzystać.

mgr Emilia Wojdon